l’endometriosi è ereditaria?

Lo studio Oxegene, durato 15 anni e concluso nel 2016, dice che l’endometriosi è ereditaria al 51%. Le varianti genetiche responsabili dell’endometriosi finora individuate sono solo 8, e spiegano solo il 3,4% della componente ereditaria della malattia. La ricerca è ancora indietro, e l’obiettivo di prevenire l’endometriosi o tardarne gli effetti è ancora lontano.

L’endometriosi è ereditaria? La teoria che l’endometriosi abbia cause genetiche è recente. Del resto, sono recenti anche i migliori progressi della ricerca genetica.

Il Progetto Genoma Umano, durato 13 anni e concluso nel 2003, ha costruito un DNA modello. A questo viene confrontato il DNA della persona. Le differenze (varianti genetiche) sono ritenute responsabili della componente ereditaria delle malattie. Se le varianti genetiche dell’endometriosi fossero individuate, si potrebbe trattare la malattia in maniera personalizzata. Anche prevederla prima che si manifesti, quindi tardarne gli effetti. Ma l’obiettivo è ancora lontano.

L’endometriosi è così misteriosa, che non si sa nemmeno da dove partire con la ricerca. Che cromosomi, quali geni esaminare? Alla cieca si confrontano interi genomi di donne con endometriosi (nella stessa famiglia o nella popolazione), sperando che emergano varianti genetiche significative. Ne risulta una mole mostruosa di dati, che le tecnologie moderne sono in grado di produrre, ma che il ricercatore paradossalmente non sa come interpretare.

Lo studio OXEGENE, durato 15 anni e concluso nel 2016, stima la componente ereditaria dell’endometriosi al 51%. L’altro 49% va alle interazioni geni-ambiente. Le due componenti possono innescare la malattia interagendo fra loro, oppure indipendentemente.

Finora sono state individuate 8 varianti di geni responsabili dell’endometriosi. Poche, rispetto alle 68 trovate per il tumore al seno. Del resto, sono molti meno i casi esaminati. Le 8 varianti spiegano solo il 3,4% della componente genetica. Si associano più allo stadio III e allo stadio IV della malattia.

l’endometriosi è ereditaria? Oxegene dice sì

traduzione integrale della review Genetics of endometriosis di Rahmioglu N, Montgomery GW e Zondervan KT pubblicata il 12 settembre 2016, riassume l’esito dello studio OXEGENE (Oxford Endometriosis Gene) durato 15 anni

genetica dell’endometriosi

l’endometriosi è una malattia complessa

L’endometriosi è una malattia complessa causata da una combinazione di fattori multipli, genetici e ambientali. Ciò significa che le varianti genetiche ereditarie associate all’endometriosi rappresentano solo una parte del rischio di ammalarsi. Tali varianti conferiscono suscettibilità genetica per sviluppare la malattia, ma i fattori ambientali e lo stile di vita giocano anch’essi un ruolo importante, sia mediante interazione coi fattori genetici, sia indipendentemente.

La componente ereditaria dell’endometriosi è stata illustrata da diversi studi. Tuttavia, stime di aggregazione familiare della malattia sono rese difficili dal fatto che l’endometriosi è diagnosticata in modo affidabile solo tramite laparoscopia. La possibilità di ricevere una diagnosi di endometriosi può essere influenzata dall’avere un membro della famiglia a cui è già stata diagnosticata la malattia; è difficile ottenere una stima di rischio basata sulla popolazione.

Una evidenza più forte di ereditarietà è fornita da studi su gemelle, che mostrano una concordanza più alta in gemelle monozigote rispetto a gemelle dizigote. Lo studio più ampio effettuato su gemelle, basato su 3096 gemelle australiane, stima la componente ereditaria dell’endometriosi al 51%.

Oltre che negli umani, l’aggregazione familiare dell’endometriosi risulta in primati che sviluppano l’endometriosi spontaneamente, come il macaco rhesus.

I meccanismi biologici all’origine dell’endometriosi rimangono ad oggi scarsamente compresi. Un approccio fondamentale per svelare tali meccanismi e le cause dell’endometriosi consiste nell’identificare e comprendere le funzioni delle varianti genetiche responsabili della componente ereditaria della malattia.

scoperta di varianti genetiche di rischio

Gli approcci per individuare varianti genetiche di rischio per endometriosi si dividono in metodi basati sull’ipotesi e metodi non basati sull’ipotesi.

I metodi basati sull’ipotesi si fondano su una comprensione biologica preliminare della malattia tramite selezione di regioni e geni funzionalmente rilevanti da testare, mentre i metodi non basati sull’ipotesi targetizzano l’intero genoma, senza preselezionare alcuna regione o gene specifico.

studi basati sull’ipotesi

Gli studi basati sull’ipotesi su geni candidati sono il tipo di studio più comune nella ricerca di fattori genetici alla base di malattie complesse. Tali studi possono essere biologici o posizionali.

Gli studi biologici si basano su una preselezione di geni che si ipotizza abbiano una funzione rilevante per la malattia. Si testano quindi le varianti di tali geni per individuare un’associazione al rischio di ammalarsi. Tali studi biologici partono da un meccanismo biologico noto, sono quindi intrinsecamente limitati per una malattia come l’endometriosi, la cui eziologia non è ancora stata compresa.

Sono stati pubblicati studi su geni candidati nel 2008 e nel 2012.

Una ricerca sistematica di PubMed (2012-2013) ha fruttato altri 12 studi relativi a test su 31 varianti in 14 geni candidati, ma tali studi non hanno fornito risultati replicabili. Affinché un’associazione individuata sia credibile, il risultato deve essere replicato in uno studio indipendente su individui della stessa popolazione etnica.

Ora sono chiare le ragioni per cui tali studi biologici sono falliti:

• poiché non sono ancora stati compresi i meccanismi biologici all’origine della malattia, l’ipotesi testata può non essere vera;
• vengono testate solo alcune varianti selezionate del gene candidato;
• vengono testati solo alcuni geni potenzialmente coinvolti;
• i casi e i controlli analizzati non sono ben definiti, o le loro definizioni variano: ciò riduce la possibilità di individuare o replicare associazioni;
• l’entità della campionatura è spesso insufficiente per individuare varianti genetiche per tratti complessi.

Negli studi posizionali, i geni e le varianti sono selezionati in base a un’evidenza preliminare della probabile locazione genomica della variante di rischio della malattia, partendo da studi non basati sull’ipotesi relativi all’intero genoma (descritti più avanti) combinati a una plausibilità biologica.

Questo tipo di “filtraggio” posizionale a priori ha una probabilità più alta di individuare geni che ospitano varianti di rischio, benché -a seconda dell’estensione e della conoscenza della regione- il numero di geni biologicamente interessanti può essere ancora alto.

Pochi studi di questo tipo sono stati fatti sull’endometriosi.

studi non basati sull’ipotesi

Esistono due tipi di studi non basati sull’ipotesi: gli studi di linkage su base familiare e gli studi di associazione sull’intero genoma (GWAS). Sono approcci fondamentalmente diversi, ma complementari, per individuare varianti genetiche di rischio sull’intero spettro di frequenze alleliche.

Gli studi di linkage mirano a individuare varianti genetiche che sono rare nella popolazione generale, ma responsabili per l’aggregazione della malattia in una famiglia, mentre gli studi di associazione mirano a individuare varianti genetiche di rischio comuni nella popolazione generale.

Gli studi di linkage sono fatti sulla famiglia o pedigree: utilizzano l’informazione sull’aggregazione della malattia insieme a eventi di ricombinazione cromosomica, per individuare regioni cromosomiche più comunemente condivise fra persone della famiglia colpite dalla malattia, rispetto a quanto previsto dalle leggi di Mendel sull’ereditarietà.

Tali studi hanno avuto grande successo nell’individuare varianti di alto rischio in malattie monogeniche come la fibrosi cistica o la còrea di Huntington.

In una malattia complessa, tuttavia, data l’eterogeneità della causalità genetica, l’evidenza di linkage tende a indicare regioni genomiche veramente ampie che tipicamente si estendono tra 10 e 50 Mb, le quali contengono centinaia di geni.

Al contrario gli studi di associazione possono indicare con esattezza un segnale da 10 a 500 Kb a seconda della struttura di LD (Linkage Disequilibrium) locale.

studi di linkage sul genoma familiare

Per condurre uno studio di linkage su una malattia complessa come l’endometriosi sono necessarie molte famiglie con casi multipli di donne colpite. Il più ampio studio di linkage sul genoma è stato fatto dallo IES su 1176 famiglie -di cui 931 australiane e 245 inglesi- con almeno 2 membri (soprattutto sorelle gemelle) con endometriosi diagnosticata chirurgicamente.

Questo studio ha individuato una regione di linkage significativo nel cromosoma 10q26 e un’altra regione di linkage suggestivo nel cromosoma 20p13.

In uno studio successivo dello IES su un set di 248 famiglie con tre o più membri affetti, una regione di linkage aggiuntiva è stata individuata nel cromosoma 7p13–15.

Per monitorare queste regioni di linkage e individuare varianti genetiche, sono seguiti studi di mapping.

Il primo studio ha ampiamente genotipizzato la regione di linkage sul cromosoma 10q26 utilizzando 11.984 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP)

in 1144 casi familiari e 1190 controlli.

Lo studio ha identificato tre segnali indipendenti con una evidenza significativa di associazione all’endometriosi:

• rs11592737 a 96.59 Mb
• rs1253130 a 105.63 Mb
• rs2250804 a 124.25 Mb

Tuttavia, solo rs11592737 è stato replicato significativamente (p = 0.04) in una coorte indipendente di 2079 casi e 7069 controlli.

rs11592737 è localizzato nel gene CYP2C19 potenzialmente candidato per endometriosi. Questo gene è coinvolto nel metabolismo dei farmaci e dell’estrogeno, inclusa la conversione dell’estradiolo in estrone.

L’associazione però non spiega tutto il segnale di linkage osservato sul cromosoma 10q26: sono necessari ulteriori studi per individuare rare varianti genetiche in questa regione mediante approcci di risequenziamento.

Sono necessari studi funzionali per individuare i geni e determinare gli effetti delle varianti nelle vie biologiche.

Un secondo studio ha esaminato la regione di linkage del cromosoma 7p13–15 tramite sequenziamento delle regioni di codifica e di regolazione a monte di tre forti geni candidati nella regione di linkage, cioé INHBA, SFRP4 e HOXA10, aventi un ruolo nello sviluppo dell’endometrio.

Il sequenziamento è stato fatto su 47 casi all’interno di 15 famiglie, allo scopo di individuare rare varianti non presenti sugli array di genotipizzazione.

Lo studio ha individuato 11 varianti, 5 delle quali comuni (MAF >0.05) e 6 rare.

Tuttavia, nessuna di queste varianti, né individualmente né collettivamente, è risultata significativamente associata al rischio di endometriosi, ed è improbabile che rare varianti nelle regioni di codifica e nelle regioni di regolazione di questi tre geni siano responsabili del linkage osservato in queste famiglie.

Poiché solo le regioni di codifica e di regolazione sono state sequenziate, rimane possibile che le regioni non codificanti di questi tre geni (ad esempio le regioni introni) ospitino rare varianti associate all’endometriosi, oppure che altri geni in questa regione di linkage contengano varianti di rischio.

studi di associazione sull’intero genoma (GWAS)

Gli studi GWAS hanno avuto molto successo nell’individuare varianti genetiche comuni di rischio per varie malattie complesse.

Tali studi sono diventati una realtà dopo due grossi sviluppi scientifici e tecnologici:

• l’International HapMap Project e l’International SNP Consortium hanno mappato insieme circa 10.000 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) comuni e lo schema LD (Linkage Disequilibrium) esistente fra loro in differenti popolazioni etniche: ciò ha permesso efficienti test sul genoma mediante la genotipizzazione di tag SNP della maggior parte delle variazioni comuni del genoma.
• una tecnologia a elevate prestazioni ha generato array di genotipizzazione in grado di genotipizzare da 100.000 a milioni di SNP a costi decrescenti.

Tutte le varianti genetiche identificate per malattie complesse tramite gli GWAS sono documentate e regolarmente aggiornate nel catalogo GWA del National Human Genome Research Institute (NHGRI).

Ad oggi sono stati pubblicati 5 GWAS sull’endometriosi relativamente a popolazioni di ascendenza europea e giapponese.

Il primo studio GWAS è stato eseguito su 1432 casi (un misto di donne diagnosticate chirurgicamente e clinicamente) e 1318 pazienti di controllo della popolazione giapponese. L’analisi della fase di scoperta ha incluso 460.945 SNP dopo controlli qualitativi. L’analisi di replica di seconda fase ha incluso un set indipendente di 484 casi e 3974 pazienti di controllo, sono stati monitorati i 100 SNP più significativamente associati.

Lo studio ha identificato una significativa associazione con rs10965235 localizzato nel gene CDKN2B-AS1 del cromosoma 9 (p = 5.6 × 10-12; odds ratio [OR]: 1.44 [1.30–1.59]) e una suggestiva associazione con rs16826658 vicino a WNT4 del cromosoma 1 (p = 1.7 × 10-6; OR: 1.20 [1.11–1.29]).

Il secondo studio GWAS giapponese è stato condotto su un campione più piccolo di 696 casi (non confermati chirurgicamente) e 825 controlli, inclusi 282.828 SNP testati dopo il controllo qualitativo. Questo studio non ha scoperto alcuna variante di rischio significativa per endometriosi, il che può essere dovuto a alla piccola entità della campionatura e alla definizione non ottimale dei casi.

Il terzo studio GWAS è stato eseguito su donne di ascendenza europea da una branca dello IES, l’International Endogene Consortium (IEC), su 3194 casi di endometriosi confermati chirurgicamente e 7060 controlli dell’Australia e del Regno Unito, inclusi 504.723 SNP dopo il controllo qualitativo.

Anche la gravità della malattia dei casi è stata categorizzata usando un sistema di classificazione rAFS da registri chirurgici retrospettivi che è risultata in due fenotipi: stadio I e II o una qualche malattia ovarica con alcune adesioni (malattia mite) (n = 1686; 52.7%) e stadio III and IV (n = 1364; 42.7%) o sconosciuto (n = 144; 4.6%).

Questo studio ha analizzato l’effetto di tutti gli SNP combinati mostrando un “carico genetico” significativamente più alto fra i casi di stadio III e IV (la proporzione di variazione di endometriosi è spiegata dai SNP comuni: 0.34 [SD: 0.04]) rispetto a casi di stadio I e II (variazione spiegata: 0.15 [SD: 0.15]; p = 1.1 × 10-3).

Sulla spinta di questo risultato, sono state fatte due analisi GWA:

1. una ha incluso tutti i casi di endometriosi (n = 3194)
2. una ha incluso solo i casi di stadio III e IV (n = 1364 cases)

La prima (tutti i casi di endometriosi) ha individuato due associazioni significative del genoma:

• rs12700667 in una regione intergenica, che è 88 kb a monte di un microRNA (miRNA-148a) e 290 kb a monte di NFEL2L3 sul cromosoma 7 (p = 2.6 × 10-7; OR: 1.22 [1.13–1.32])
• rs1250248 nel locus FN1 sul cromosoma 2 (p = 1.7 × 10-5; OR: 1.17 [1.09–1.26])

Entrambe queste associazioni erano più forti nelle analisi limitate agli stadi III e IV (p = 1.5 × 10-9; OR: 1.38 [1.24–1.53]; p = 3.2 × 10-8 OR: 1.30 [1.19–1.43], rispettivamente).

Nella fase di replica, i 70 SNP associati più significativamente sono stati monitorati in un dataset indipendente di 2392 casi confermati chirurgicamente e 2271 controlli del Nurses’ Health Study I e II (USA).

L’associazione del rs12700667 è stata replicata (p = 1.2 × 10-3, OR: 1.17 [1.06–1.28]) ma rs12540248 non ha mostrato alcuna evidenza di replica (p = 0.57). L’analisi combinata dei dataset australiano, inglese e americano ha ulteriormente confermato l’associazione del rs12700667 con l’endometriosi (p = 1.4 × 10-9; OR: 1.20 [1.13–1.27]).

Questo studio ha anche investigato le associazioni significative riportate dai GWAS giapponesi sull’endometriosi. Il risultato non ha mostrato un’associazione con rs10965235 sul cromosoma 9 in donne europee, poiché questo SNP è monomorfico (non variabile) in individui di ascendenza europea. Inoltre, nessun SNP in Linkage Disequilibrium con rs10965235 nella popolazione europea ha mostrato alcuna associazione con l’endometriosi, riflettendo ciò i diversi background genetici delle due popolazioni studiate.

rs75121902 vicino al locus WNT4, che è in forte LD con rs10965235 nella popolazione giapponese (R2 = 0.98) ha mostrato una forte associazione con endometriosi di III e IV stadio.

Una meta-analisi di tutti i casi di endometriosi (giacché la gravità della malattia non è stata riportata dai GWAS giapponesi) tratti dai dataset di entrambi i GWAS ha riportato una rilevanza genomica della variante (p = 4.2 × 10-8; OR: 1.19 [1.12–1.27]).

Successivamente è stata condotta una meta-analisi formale di associazione sul genoma degli studi GWAS (IEC e giapponesi) risultando in 4604 casi e 9393 controlli di ascendenza giapponese ed europea, aggiungendo anche un dataset di replica indipendente di 1044 casi e 4017 controlli di BioBank Japan.

Tale meta-analisi ha confermato le due associazioni pubblicate dai documenti originali e ha identificato altri 5 loci significativi, cioé:

• rs13394619 in GREB1 sul cromosoma 2
• rs10859871 vicino a VEZT sul cromosoma 12 (OR: 1.20 [1.14–1.26]; p = 5.1 × 10-13),
• rs4141819 in una regione intergenica sul cromosoma 2 (OR: 1.15 [1.09–1.21]; p = 8.5 × 10-8)
• rs7739264 vicino ID4 sul cromosoma 6 (OR: 1.17 [1.11–1.23]; p = 3.6 × 10-10)
• rs1537377 vicino CDKN2B-AS1 sul cromosoma 9 (OR: 1.15 [1.10–1.21]; p = 2.4 × 10-9).

Un quarto studio GWAS è stato pubblicato nel 2013, basato su 2019 casi e 14.471 controlli di ascendenza europea negli USA.

Questo studio ha riportato due ulteriori associazioni genomiche significative, cioé:

• rs2235529 vicino a WNT4 (in LD con rs7521902 r2 = 0.66; p = 8.65 × 10-9)
• rs1519761 in una regione intergenica 280 kb a monte di RND3 sul cromosoma 2 (p = 4.70 × 10-8).

Tuttavia, lo studio non ha significativamente replicato il segnale rs12700667 sul cromosoma 7 (p = 0.12).

Recentemente abbiamo condotto una meta-analisi di tutti i risultati significativi relativi al genoma, includendo tutti gli studi GWAS pubblicati e gli studi di replica sull’endometriosi. Il nostro studio ha mostrato evidenza consistente per sei loci associati con endometriosi e due associazioni aggiuntive borderline con endometriosi di stadio III e IV.

Inoltre, tutti gli otto loci hanno mostrato associazioni più forti quando il dataset è ristretto solo a casi più severi (stadio III e IV).

Quando le varianti sono locate entro i geni, le conseguenze biologiche possono agire attraverso questi geni (ad esempio ciò avviene per GREB1 e FN1).

In alternativa, SNP entro regioni introni o intergeniche possono agire tramite la regolazione cis dei geni attigui, o possono avere un’azione regolatoria su più geni distali, inclusi effetti trans su diversi cromosomi.

Tutte le regioni devono essere monitorate in studi funzionali per meglio capire il loro ruolo nell’eziologia dell’endometriosi.

conclusione e prospettive future

Il progresso degli studi genetici sull’endometriosi indica l’esistenza di aree su cui possiamo lavorare per migliorare la nostra comprensione delle origini genetiche della malattia. I risultati IES dimostrano un carico genetico maggiore per i casi di stadio III e IV rispetto ai casi di stadio I e II, con associazioni più forti osservate su tutte le varianti di rischio con gli stadi più severi della malattia.

Questi risultati evidenziano l’importanza di raccogliere informazioni dettagliate sul sub-fenotipo nei casi di endometriosi. Raccogliere dettagliati dati chirurgici dai casi consentirà una valutazione delle varianti genetiche associate a differenti stadi della malattia, così come specifici sottotipi della malattia come l’endometriosi profonda e la malattia rettovaginale.

Ugualmente importante è raccogliere i fenotipi della malattia in una maniera standardizzata che consenta la ricerca collaborativa e il confronto dei risultati fra i centri. L’Endometriosis Phenome and Biobanking Harmonisation Project (EPHect) del WERF (World Endometriosis Research Foundation) sta sviluppando strumenti di raccolta dei dati liberamente disponibili per consentire la raccolta di dati standardizzati.

Ad oggi, le dimensioni di campionatura degli studi GWA sull’endometriosi sono state modeste rispetto ad altre malattie complesse come il tumore al seno che ha raggiunto dimensioni di campionatura di 60.000 individui e identificato fino a 68 varianti genetiche di rischio significative sul genoma.

Una maggiore campionatura da diverse popolazioni aiuterà nell’identificare altre varianti genetiche di rischio dell’endometriosi.

Questo enfatizza l’importanza della collaborazione fra i centri per raggiungere un più largo numero di casi di endometriosi e controlli ben definiti.

Il tipo di variazione genetica più comunemente studiato dai GWA è il comune SNP. Tuttavia, c’è un ampio spettro di mutazioni più rare (MAF < 0.05), sia singole sia strutturate, che presumibilmente giocano un ruolo nelle cause della malattia e spiegano parte dell’ereditarietà genetica. Queste rare mutazioni non sono catturate dagli array di genotipizzazione e quindi non sono colte dagli studi GWAS.

Come descritto nella sezione relativa agli studi di linkage, ci sono tre regioni di linkage individuate per l’endometriosi, che presumibilmente ospitano mutazioni rare. Queste regioni devono essere sequenziate per investigare le rare mutazioni responsabili.

E’ importante notare che le varianti genetiche identificate tramite gli studi GWAS non sono probabilmente le varianti causali, ma in LD con le varianti causali. È necessario un ulteriore sequenziamento o genotipizzazione di queste regioni su campioni più ampi per inquadrare le varianti causali e capire il loro ruolo nelle vie biologiche a valle. Una volta che le varianti genetiche dell’endometriosi saranno individuate, devono essere monitoriate in studi funzionali su tessuti di malattia rilevanti come l’endometrio eutopico ed ectopico per far luce sui loro ruoli nell’endometriosi.

Studi funzionali includono la comprensione della variazioni a diversi livelli dell’intera biologia dei sistemi, ivi inclusi i livelli di espressione dei geni

(livelli mRNA), i livelli delle proteine e dei metaboliti nei diversi tessuti e come questi si relazionano a cambiamenti di livello del DNA.

Tali studi faciliteranno la comprensione di come le varianti genetiche individuate causino il risultante fenotipo di malattia.

Benché i topi da laboratorio siano uno strumento importante per capire i meccanismi funzionali implicati nell’endometriosi, sono limitati perché rappresentano un modello di malattia indotto. Un animale sul quale può essere studiata l’origine genetica della malattia spontanea è il macaco rhesus.

L’endometriosi sviluppa spontanemente nel macaco rhesus, ed è morfologicamente e istologicamente identica a quella osservata negli umani.

I macachi rhesus in cattività sono tenuti in colonie, ciò crea un piccolo pool genetico e una più alta omogeneità genetica per investigare le varianti genetiche di rischio. Inoltre, vivono in ambienti controllati, il che li rende una buona risorsa per studiare le esposizioni ambientali retrospettive e potenzialmente le interazioni geni-ambiente.

Finora, le varianti genetiche individuate per endometriosi hanno piccoli effetti e spiegano solo una piccola proporzione (3.4%) della componente ereditaria della malattia. Quindi, non sono adatti per essere utilizzati come marcatori diagnostici clinici. Comunque, forniscono punti di partenza molto importanti per investigare il contributo delle vie biologiche all’endometriosi che aiuterà a capire l’eziologia della malattia.

Nel lungo termine si spera che aiutino a definire sottotipi geneticamente eterogenei e permettano una stratificazione di pazienti da sottoporre a diversi trattamenti.

riassumendo…

• l’endometriosi è una malattia complessa con una considerevole componente genetica (ereditarietà = 51%).
• le ricerche delle varianti genetiche non basate sull’ipotesi relative al genoma sono più appropriate, perché i meccanismi dell’eziologia dell’endometriosi non sono ancora stati compresi.
• ad oggi, 8 varianti genetiche comuni significative del genoma (SNP) sono state associate all’endometriosi. Tutte queste associazioni sono più fortemente associate agli stadi più gravi della malattia (III e IV).
• ad oggi, 3 regioni di linkage dell’endometriosi sono state individuate: devono essere monitorate per individuare le rare varianti genetiche con effetti maggiori sul rischio di malattia.
• studi futuri includeranno informazioni più dettagliate e standardizzate sui casi per consentire un’analisi sui subfenotipi, allo scopo di identificare varianti genetiche associate con differenti sottotipi o gruppi della malattia.
• una migliore copertura della variazione genomica negli studi è cruciale per studiare tutta la variazione genetica.
• studi funzionali sono necessari per scoprire i ruoli delle varianti genetiche identificate.
• le varianti genetiche individuate sono importanti per determinare la biologia dell’endometriosi e sviluppare opzioni di trattamento personalizzate per i pazienti.