farmaci per endometriosi

Né i farmaci, né la chirurgia, possono guarire l’endometriosi. È una malattia ribelle, che torna a presentare sintomi e lesioni appena le cure vengono sospese. I farmaci per endometriosi degli ultimi 40 anni mirano a spegnere il dolore e bloccare la proliferazione dell’endometrio. Visto che devono essere assunti per lunghi periodi, è indispensabile che non abbiano effetti collaterali troppo pesanti.

curare l'endometriosi in 6 mosse_1

I farmaci per endometriosi degli ultimi 40 anni mirano a spegnere il dolore pelvico cronico. Riescono anche a fermare la proliferazione dell’endometrio. Si studia molto per ridurre gli effetti collaterali di questi farmaci. Visto che devono essere assunti per lunghi periodi (salvo non vengano sospesi per un desiderio di gravidanza, o abbandonati con l’arrivo della menopausa fisiologica), è indispensabile che siano ben tollerati dall’organismo.

Uno studio del 2014 divide in 3 categorie i farmaci per endometriosi:

  1. farmaci di prima linea
  2. farmaci di seconda linea
  3. farmaci emergenti

farmaci endometriosi

I farmaci di prima linea contro il dolore pelvico dell’endometriosi sono:

  1. pillola anticoncezionale (combinata o progestinica)
  2. progestinici

Se il trattamento di prima linea non è efficace, si passa ai farmaci di seconda linea. Questi hanno effetti collaterali più pesanti:

  1. i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
  2. analogo GnRH (agonista)
  3. androgeno (danazolo e gestrinone)

 La ricerca sta studiando dei nuovi farmaci per endometriosi, per scoprirne il grado di efficacia e gli effetti collaterali nel lungo termine:

  1. gli inibitori dell’aromatasi
  2. gli analoghi del GnRH (antagonisti)
  3. i modulatori selettivi del recettore del progesterone
  4. gli inibitori dell’istone deacetilasi
  5. i modulatori selettivi del recettore dell’estrogeno
  6. gli immunomodulatori
  7. i recettori per la proliferazione dei perossisomi attivati dai ligandi gamma*
  8. gli agenti antiangiogenici*
  9. la melatonina*

* al momento sono stati fatti solo studi sperimentali in vitro o su animali (non studi clinici)

farmaci per endometriosi: prima linea

Ad eccezione dei FANS, tutti i farmaci per endometriosi sono ormoni sintetici che, per un meccanismo d’azione o per un altro, sopprimono l’ovulazione e sono efficaci contro il dolore.  La pillola anticoncezionale e i progestinici di solito sono gli ormoni meglio tollerati dall’organismo; quindi, fra tutti, quelli più idonei per una terapia di lungo termine. Sono i farmaci di prima linea per endometriosi. Inibiscono la produzione di estrogeno e fanno atrofizzare l’endometrio; di conseguenza, riducono le prostaglandine infiammatorie associate agli estrogeni e diminuiscono il dolore pelvico. Riducono le recidive post-operatorie. Proteggono dal rischio di tumore dell’ovaio e dell’endometrio.

ho l’endometriosi: è meglio la pillola o un progestinico?

Il vantaggio principale della pillola anticoncezionale è l’efficacia contraccettiva. Il progestinico non ha efficacia contraccettiva, ma è più potente contro le lesioni dell’endometriosi (fa atrofizzare l’endometrio) ed espone molto meno al rischio di tromboembolia, rispetto alla pillola.

Una pillola anticoncezionale a bassissimo dosaggio di estrogeno può essere in molti casi la prima scelta. I progestinici di solito si preferiscono se la pillola si è dimostrata inefficace contro il dolore, oppure non può essere presa (rischio tromboembolia). I progestinici sono anche più indicati in caso di forti dolori durante i rapporti sessuali e lesioni profonde di endometriosi.

farmaci prima linea per endometriosi effetti collaterali

pillola anticoncezionale… quale?

Due tipologie di pillola sono adatte per l’endometriosi:

  • combinata (contiene sia estrogeno che progestinico), a condizione che la parte di estrogeno sia minima (le pillole ultraleggere di ultima generazione contengono i più bassi dosaggi di estrogeno: in Italia sono Arianna®, Minesse®, Sibilla® e Zoely®)
  • progestinica (detta anche minipillola, contiene solo progestinico): in Italia c’è Cerazette®

pillole contraccettive per endometriosi

Secondo uno studio del 2017 le pillole anticoncezionali contenenti solo progesterone potrebbero essere una scelta migliore contro l’endometriosi rispetto alle pillole combinate.

Arianna® foglio illustrativo

Minesse® foglio illustrativo

Zoely® foglio illustrativo

Cerazette® foglio illustrativo

e se invece preferisco un progestinico?

I progestinici derivati dal progesterone svolgono un’attività progestinica e antiandrogena. I progestinici derivati dal testosterone svolgono un’attività progestinica, estrogenica e androgenica.

I progestinici attualmente sul mercato sono:

  • il medroxiprogesterone acetato, derivato del progesterone (Farlutal®, Provera®)
  • il noretisterone acetato, derivato del testosterone (Primolut Nor®)
  • il dienogest, progestinico ibrido, derivato del testosterone con proprietà progestiniche (Visanne®)
  • il levonorgestrel per spirale intrauterina, derivato del testosterone (Mirena®, Jaydess®)
  • l’etonogestrel per impianti sottocutanei, derivato del testosterone (Nexplanon®, Nuvaring®)

In particolare, sono stati approvati per curare l’endometriosi il noretisterone acetato e il dienogest. Di recente ha destato interesse anche il levonorgestrel per spirale intrauterina, che si è dimostrato molto efficace per l’endometriosi rettovaginale.

progestinici per endometriosi

Il noretisterone acetato (Primolut Nor®) è un progestinico derivato del 19-nortestosterone, la cui somministrazione continuativa per il trattamento dell’endometriosi è approvato dalla Food and Drug Administration statunitense. Ecco i suoi vantaggi:

  •  riduce il dolore pelvico cronico, il dolore mestruale, il dolore durante il sesso e la dischezia (difficoltà a defecare)
  • assicura un buon controllo del sanguinamento uterino
  • ha effetti positivi sul metabolismo del calcio
  • a basso dosaggio, non ha effetti negativi sul metabolismo delle lipoproteine

Primolut Nor® foglio illustrativo

Il dienogest (Visanne®) è un progestinico ibrido, che combina le proprietà di un derivato del 19-nortestosterone e quelle di un derivato del 17a-idrossiprogesterone. Quindi, rispetto al noretisterone acetato, ha effetti collaterali più pesanti, ma è più efficace:

  • stimola meglio i recettori per il progesterone, quindi ha un effetto progestinico più potente sull’endometrio
  • altera meno il metabolismo dei lipidi e dei carboidrati, grazie alle proprietà antiandrogeniche del progesterone
  • anche dopo la sospensione del trattamento, la riduzione del dolore pelvico persiste per almeno 24 settimane
  • per contro, provoca sanguinamento intermestruale e mina la densità ossea

Visanne® foglio illustrativo

L’uso di spirale uterina a rilascio di levonorgestrel (Mirena®, Jaydess®) si è dimostrata particolarmente efficace per l’endometriosi rettovaginale. Riduce il dolore mestruale, il dolore pelvico e il dolore durante il sesso. Riduce le lesioni di endometriosi, con livelli di efficacia paragonabili all’analogo GnRH.

Uno studio del 2010 mette a confronto il sistema uterino a rilascio di levonorgestrel con il noretisterone acetato (amministrato per 3 anni). Ritiene il primo più efficace per diminuire i sintomi e prevenire le recidive. In più, con la spirale aumenta la densità ossea, mentre col noretisterone acetato la densità ossea diminuisce.

La spirale a rilascio di levonorgestrel è efficace anche per prevenire le recidive di endometriosi dopo la rimozione chirurgica.

Mirena® foglio illustrativo

Jaydess® foglio illustrativo

In merito all’etonogestrel per impianti sottocutanei (Nexplanon®, Nuvaring®), uno studio del 2008 ha messo a confronto il dispositivo della Implanon con il noretisterone acetato, riscontrando che dopo i primi 6 mesi di assunzione:

  • il dolore si riduce del 68% in donne trattate con l’impianto sottocutaneo
  • il dolore si riduce del 53% in donne trattate con noretisterone acetato

Nexplanon® foglio illustrativo

Nuvaring® foglio illustrativo

farmaci per endometriosi: seconda linea

I farmaci di seconda linea dovrebbero essere presi in considerazione solo dopo che i farmaci di prima linea si sono dimostrati inefficaci, perché hanno effetti collaterali più pesanti:

  • farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
  • analogo GnRH (agonista)
  • androgeno (danazolo e gestrinone)

farmaci seconda linea per endometriosi effetti collaterali

farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Anche se la prassi medica li considera farmaci di seconda linea, gli antinfiammatori non steroidei (FANS) di solito sono il primo rimedio a cui si ricorre in caso di dolore. Questi farmaci inibiscono gli enzimi COX1 e COX2, i principali artefici dell’infiammazione perché trasformano l’acido arachidonico in prostaglandine infiammatorie.

FANS come il Naprossene (es. Momendol®) il Ketoprofene (es. Oki®) e l’Ibuprofene (es. Moment®) presi ogni 6 ore alleviano efficacemente il dolore pelvico dell’endometriosi e riducono l’infiammazione in corso. Se presi a metà ciclo, possono avere effetti collaterali come ulcera peptica e mancata ovulazione.

Naprossene foglio illustrativo

Ketoprofene foglio illustrativo

Ibuprofene foglio illustrativo

Un possibile antidolorifico alternativo ai FANS (più leggero perché privo di proprietà antinfiammatorie) è il paracetamolo (es. Tachipirina®). Inibisce l’enzima COX3 che regola la concentrazione di prostaglandine a livello neuronale. Tratta efficacemente il dolore pelvico dell’endometriosi, con effetti gastrici molto più lievi dei FANS. In una certa misura, inibisce anche gli enzimi COX1 e COX2, ma con scarso potere antinfiammatorio.

Tachipirina® foglio illustrativo

analogo GnRH (agonista)

L’analogo GnRH (agonista) down-regola i recettori del GnRH presso l’ipofisi: provoca l’abbattimento del livello di estrogeni, l’assenza di flusso mestruale e la regressione dell’endometrio. Viene spesso prescritto dopo la rimozione chirurgica dell’endometriosi per allontanare nel tempo le recidive. Gli effetti collaterali sono abbastanza pesanti: perdita di densità ossea, deterioramento del profilo lipidico, depressione, vampate, atrofia urogenitale, calo della libido.

Decapeptyl® foglio illustrativo

Enantone® foglio illustrativo

Suprefact® foglio illustrativo

danazolo

Il danazolo è un androgeno sintetico derivato del 17α-ethiniltestosterone, che è stato prodotto negli anni ’70 apposya per trattare il dolore pelvico dell’endometriosi. Induce uno stato ipoestrogenico e iperandrogenico che è molto ostile alla crescita dell’endometrio. Anche se efficace sul dolore, ha effetti collaterali molto pesanti: aumento di peso, crampi muscolari, acne, seborrea, diminuzione del seno, irsutismo, ingrossamento della voce: tutti sintomi associati alla sua azione androgenica. Per queste sue caratteristiche mascoline, l’uso del danazolo è molto limitato. La somministrazione vaginale (tramite anelli, gel o dispositivi intrauterini a rilascio) è stata testata con buoni risultati. Per contro, secondo alcuni studi il danazolo aumenta il rischio di tumore ovarico.

Danatrol® foglio illustrativo

gestrinone

Anche il gestrinone è un androgeno sintetico (19-nor-steroide trienico) che inibisce l’ipofisi e di conseguenza il rilascio di ormoni FSH e LH. Quindi provoca soppressione ovarica e atrofia dell’endometrio. Come il danazolo, è efficace contro il dolore, ma si preferisce evitarlo a causa dei suoi forti effetti androgenici e anabolici.

Dimetrose® foglio illustrativo

farmaci per endometriosi: emergenti

Gli studi proseguono e la ricerca si sta ora concentrando su altre tipologie di farmaci, che potremmo utilizzare in futuro se dovessero dimostrarsi efficaci, e con effetti collaterali tollerabili:

  • inibitori dell’aromatasi
  • analogo GnRH (antagonista)
  • modulatori selettivi del recettore del progesterone
  • inibitori dell’istone deacetilasi
  • modulatori selettivi del recettore dell’estrogeno
  • immunomodulatori recettori per la proliferazione dei perossisomi attivati dai ligandi gamma (esperimenti)
  • agenti antiangiogenici (esperimenti)
  • melatonina (esperimenti)

inibitori dell’aromatasi

L’enzima aromatasi converte gli androgeni in estrogeni. La produzione locale di estrogeno da parte dell’aromatasi spiega perché l’endometriosi può paradossalmente avanzare, anche se le ovaie sono a riposo. Gli inibitori dell’aromatasi riducono l’attività di questo enzima. Per contro, l’ipotalamo chiede alle ovaie una maggiore produzione di estrogeni per compensare la perdita. A questo punto è necessario sopprimere anche l’attività ovarica: ecco perché, in abbinamento agli inibitori dell’aromatasi, vanno presi anche farmaci come progestinici, analogo GnRH o pillola contraccettiva.

Gli inibitori dell’aromatasi hanno effetti collaterali molto pesanti, quindi sono indicati solo per donne che non hanno risposto a tutti gli altri trattamenti. Possono provocare emicrania, rigidità e dolori articolari, nausea, diarrea e vampate: l’uso prolungato favorisce riduzione della densità ossea e fratture.

Gli inibitori dell’aromatasi di ultima generazione sono il letrozolo, l’anastrozolo e l’exemestane: tutti derivati del triazolo.

Uno studio del 2005 rivela che una dose quotidiana di letrozolo o anastrozolo di 1-5mg riduce i livelli di estrogeno nel plasma del 97-99%. Un abbattimento degli estrogeni così drastico spiega la gravità degli effetti collaterali di questi farmaci, che spesso devono essere controbilanciati dalla terapia add-back per ripristinare una parte degli estrogeni persi.

analogo GnRH (antagonista)

Mentre l’analogo GnRH agonista stimolano inizialmente le cellule ipofisarie, per poi sopprimerle, l’analogo GnRH antagonista le sopprime direttamente. In questo modo riduce i livelli di estrogeno, senza i tipici effetti collaterali della privazione di estrogeno.

modulatori selettivi del recettore del progesterone

La somministrazione quotidiana di modulatori selettivi del recettore del progesterone induce assenza di mestruazioni per meccanismi ancora da capire. Questi modulatori inibiscono l’ovulazione, senza però alterare la produzione di estradiolo. Questi farmaci trasformano l’endometrio in un modo mai osservato prima: la riproduzione cellulare è scarsa, non aumentano le dimensioni. Il risultato sembra essere la regressione dell’endometriosi senza grossi effetti collaterali (a parte mal di testa, dolore addominale, nausea, vertigini e abbondanti perdite di sangue).

inibitori dell’istone deacetilasi

Uno studio del 2011 osserva che le cellule dell’endometrio fuori sede presentano alterazioni epigenetiche. Gli agenti di demetilazione e gli inibitori dell’istone deacetilasi riattivano i geni silenziati. La tricostatina A e l’acido valproico inibiscono la proliferazione di cellule stromali endometriali, riducendo al tempo stesso il dolore mestruale e la dimensione dell’utero. L’acido valproico sembra particolarmente adatto per trattare l’adenomiosi.

modulatori selettivi del recettore dell’estrogeno

Gli studi su animali sono promettenti, ma i dati attualmente disponibili sugli umani non ne supportano l’utilizzo clinico. Secondo uno studio del 2008 il raloxifene post-chirurgia accelera il ritorno del dolore e la necessità di un secondo intervento.

immunomodulatori

L’endometrio fuori sede sfugge ai meccanismi di immunosorveglianza. Gli immunomodulatori possono:

  • stimolare la risposta immunitaria (interleukin-12, interferon, Loxoribine and Levamisole)
  • ridurre la risposta infiammatoria (Pentoxifylline, farmaci anti-TNF-α)

recettori per la proliferazione dei perossisomi attivati dai ligandi gamma (solo esperimenti)

I recettori per la proliferazione dei perossisomi agiscono come fattori di trascrizione nel processo di differenziazione cellulare, sviluppo e metabolismo di carboidrati, lipidi e proteine. I ligandi gamma inibiscono la biosintesi degli estrogeni bloccando il citocromo P450.

agenti antiangiogenici (solo esperimenti)

Il fattore di crescita endoteliale vascolare è una glicoproteina che stimola la proliferazione delle cellule endoteliali e l’angiogenesi. Nell’endometriosi è il principale responsabile della crescita delle lesioni. Gli agenti antiangiogenici fermano le strutture vascolari dal crescere ulteriormente. È stato osservato che l’80% dei vasi sanguigni nelle lesioni di endometriosi sono privi di agenti antiangiogenici (l’endometrio normale ne ha molti di più).

melatonina (solo esperimenti)

Nel fluido peritoneale delle donne con endometriosi ci sono moltissimi radicali liberi e pochissimi antiossidanti. La melatonina è un potente antiradicalico e antiossidante, con effetti immunomodulatori e antinfiammatori.

 

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